XX 制药生物技术药物发展中心 20XX 年预算编制说明 总计：4525.09 万元 一、BC002 项目：688.56 万元. 一、）委托外部研发费：459 万元 1、原液生产工艺研究 50 万元 1）委托中检院进行生产用细胞库检定 25 万元 2) 委托中检院进行病毒去除/灭活效果验证 25 万元 2、质量研究 72.9 万元 1）细胞库委托检验 16.3 万元（2014 年预算挪至 2015 年） 委托中检院对细胞库进行检定，以实际支出以合同为准。 2）原辅料委托检测 5 万元 委托谱尼测试，对 BC002 中试生产所用的原辅料按药典要求进行检测（氯 化钠、吐温 80、EDTA、氢氧化钠、柠檬酸钠、二水合磷酸二氢钠、Tris、十 二水磷酸氢二钠等。）实际支出以合同为准。 3）质量标准研究 9 万元 委托军科院等对中试生产样品的分子量、 N-末端及异常毒性进行常规检 测，费用 5 万元，以实际支出以合同为准。 委托军科院对原液及成品影响因素试验所产生的降解产物 /杂质进行鉴定， 费用 4 万元，实际支出以合同为准。 4）三批头对头的关键质量属性的对比性研究 27.9 万元 委托军科院/上海睿智化学进行中试级别生产的 3 批 BC002 样品和 3 批原研 药样品进行头对头的比较研究，包括：完整分子量检测（完整蛋白，还原蛋 白，去糖蛋白）；LC/MS/MS 方法确认氨基酸序列；糖基化位点鉴定；LC/ MS/MS 进行二硫键位点鉴定；抗体的糖基化构型表征；定性、定量分析 N-聚 糖；游离巯基数量。实际支出以合同为准。 5）加速/长期稳定性研究 9 万元 委托军科院/上海睿智化学对加速及长期稳定性研究产生的降解片段进行鉴 定。鉴定每一种降解产物，设定降解产物可接受标准。实际支出以合同为准。 6）中试三批原液检测 5.7 万元 委托军科院对中试三批原液进行分子量、N-末端、异常毒性等项目进行检 测。实际支出以合同为准。 3、临床前研究 155.5 万元 1）药效学研究 23 万元 委托上海药明康德新药开发有限公司完成药效学研究，执行 2014 年已有合 同，支付合同尾款 23 万元； 2）药代动力学研究 32 万元 委托北京正旦国际科技有限责任公司完成药代动力学研究，执行 2014 年已 有合同，支付合同尾款 32 万元； 3）安全性评价研究 100.5 万元 委托成都新药安全评价中心完成该项目的临床前安全性评价研究，主要研 究内容包括：急毒、长毒、免疫原性、制剂安全性、安全药理及毒代研究，执 行已有合同，2015 年支付合同尾款 100.5 万元； 4、专利查新报告 0.6 万元 委托专利检索机构进行专利查新并出具查新报告，用于申报资料证明性资 料，预计委托费用 0.6 万元； 5、项目转让费 180 万 支付给项目技术转让方上海海鲁诺生物科技有限公司，阶段性付款 180 万 元。 二、）试剂耗材费：183.36 万元 1、生产用原材料研究 5 万元 细胞库建立、保存及传代稳定性研究 5 万元 2、原液生产工艺研究 50 万元 1）小试生产工艺（上游及下游）优化 5 万元； 2）临床前研究用样品的生产 10 万元； 3）中试生产工艺（发酵工艺及纯化工艺）条件摸索 10 万元； 4）中试生产工艺确认（包括原液稳定性等） 25 万元 3、制剂处方及工艺研究 6 万元 1）制剂处方研究 5 万元； 2）制剂处方确认（影响因素及加速试验） 1 万元； 4、稳定性研究 3 万元 1）原液初步稳定性研究 1 万元； 2) 原液及成品的影响因素试验 1 万元； 3）原液及成品的加速及长期稳定性研究 1 万元； 5、临床试验申请用样品制备 45 万元 1）中试（30L）生产三批原液 15 万； 2）中试 3 批制剂的委托生产 30 万； 6、质量标准研究及质量检验 47 万元 1 ） BC002 活 性 检 测 ： 原 研 药 、 L929 细 胞 、 TNF-α 、 MEM 完 全 培 养 基、CCK8 显色液、细胞培养瓶/板等 15 万元。 2）HPLC 色谱柱（IEC：2 支 2.6 万，SEC：3 支 3.3 万，RPC：2 支 1.0 万），共 6.9 万元。 3）ELISA 检测等耗材 8 万元 4）残余宿主 DNA、残余宿主蛋白、残余 Protein A 检测试剂盒、内毒素 检测试剂盒 9.6 万元 5）胰蛋白酶、切糖酶、糖标记试剂、甲醇乙腈、无机盐 3.5 万元 6）液氮、二氧化碳、氮气、氧气 4 万元 7、购买原研参照药 27.36 万元 用于购买安全评价中安全药理研究用阳性对照药，需购买 36 支，7600 元/ 支，共计 27.36 万元； 三、）差旅费：5.8 万元 1、质量研究 3.5 万元 1）质量标准研究，出差参加行业组织的生物类似物检测方法、质量分析交 流会。预计 4 人次，费用 1.02 万元。 2）质量标准研究，出差接收活性检测方法的转移，预计 3 人次，费用 0.96 万元。 3）三批头对头的关键质量属性的对比性研究，出差 4 人次，预计费用 1 万 元。 4）稳定性研究，原研药和 BC002 所产生的杂质分析，至检测单位交流， 费用预计 0.5 万元。 2、临床前研究 1.5 万元 到上海及成都委托研究单位送样、沟通及阶段性核查， 预计 5 人/次，3000 元/人/次，合计 1.5 万元 3、申报注册 —现场核查 0.8 万元 到委托研究单位进行现场核查的准备及迎审，预计 5 次，具体计算如下： 1) 按员工 1 人，5 次，每次 2 天计算：[1 人×100 元/人.天×2 天/次+1000 元/次（往返交通费）] ×5 次/年=6000 元 1）住宿费用：200 元/天×5 次×2 天/次=2000 元 四、）招待费：2.7 万元 1、质量研究 0.7 万元 和送检机构人员交流样品检测事宜，预计 7 次，每次 0.1 万元，共 0.7 万 元； 2、临床前研究 0.5 万元 召集专家进行临床前研究进展及总结会的招待费用 0.5 万元； 3、申报注册 1.5 万元 审评专家咨询及现场核查期间省局专家招待费，预计 5 人次，0.3 万元/ 人，共计 1.5 万元； 五、）会议费：3.1 万元 1、质量研究 1.8 万元 1）原辅料、包材分析、法规培训会议，每人次 0.2 万元，全年 2 人次出 席，共 0.4 万元。 2）质量标准研究、方法转移相关会议，每人次 0.2 万元，全年预计 5 人次 出席，共 1 万元。 3)中检院等机构原研药、类似物技术与法规培训会议，每人次 0.2 万元，全 年 2 人次出席，共 0.4 万元。 2、临床前研究 0.3 万元 用于召开 BC002 项目临床前资料总结会，租用场地支付专家咨询费，共计 0.3 万元； 3、注册申报 1 万元 1）审评中心及领域专家主动咨询会：0.5 万元 2）注册法规、政策解读及技术审评相关研讨会：0.5 万元 六、）规费：32.8 万元 1、药品注册申报审评费（省局+国家局）：0.8 万元 申报临床批件的省局初审费用 0.3 万元+国家局复审费用 0.5 万元，共计 0.8 万元； 2、现场核查抽样进行标准复核及注册检测费：32 万元 申报临床批件现场核查抽样送中检院进行注册检测及标准复核费用 32 万 元； 七、）运输费：1.4 万元 1、质量研究 1.2 万元 1）种子库检定：邮寄/送样外检，预计 0.1 万元 2）原辅料外检：邮寄/送样外检 0.2 万元 3）质量标准研究及稳定性样品外检低温送样 0.4 万元 4）影响因素试验、原液、中间品、成品外检送样 0.2 万元 5）稳定性研究送检，预计送样 10 次，共 0.2 万元 6）原研药、BC002 3 批比较外检，低温运输：0.1 万元。 2、临床前研究 0.2 万元 用于实验材料的冷链运输费 0.2 万元； 八、）业务费：0.4 万元 1、提交临床批件申请的申报资料打印复印费 0.4 万元 二、EPO-Fc 项目： 1912.75 万元. 一、） 委托外部研发费：1798.75 万 1）Ⅰ b、Ⅱ a 期临床试验研发费用 648 万（北京新领先科技开发有限公 司） 获得Ⅰ b 临床伦理委员会批件需支付合同款 216 万（执行已有合同）； 招开Ⅱ a 期临床启动会，提供“Ⅱ a 期临床启动会会议纪要”，支付合同 款 216 万（执行已有合同）； 获得Ⅱ a 期临床伦理委员会批件，支付合同款 108 万（执行已有合同）； IIa 期临床实验完成并验收合格，支付合同款 108 万（执行已有合同）。 2）委托样品生产研究 190 万，（上海健能隆） Ⅰ 期样品委托生产尾款 40 万（执行已有合同）； Ⅱ期样品生产和工艺优化，工艺变更的相关工作 150 万（以签订合同为 准）。 3）临床样品检测 5 万元 委托军科院对临床样品进行结构确证分析，包括分子量、N-末端、质谱肽 图等项目进行检测（以签订合同为准）。 4）包材变更 40 万 委托包材所进行包材变更的对比试验，以签订合同为准。 5）质量标准研究—体内活性试验 5 万元 委托四环生物或其它单位，检测 EPO-Fc 在小鼠体内的活性，确定我公司 产品的活性单位，用我公司的细胞学方法测定一代 EPO 活性，并与体内法相比 较。预计费用 5 万元（以签订合同和实际发生为准）。 6）加速/长期稳定性研究 4 万元 委托军科院对加速及长期稳定性研究产生的降解片段进行鉴定。鉴定每一 种降解产物，设定降解产物可接受标准（以签订合同为准）。 7）对照品检测 5 万元 委托军科院对照品进行结构确证分析，包括分子量、N-末端、质谱肽图等 项目进行检测（已签订合同为准）。 8）对比性研究 10 万元 在四环生物做不同厂家 EPO、EPO-Fc 的体内活性比较，预计费用 2 万 元； 在麦博星生物对 EPO、EPO-Fc 结合 EPOR 的亲和力进行比较，预计费用 4 万元； 在上海睿智化学做不同厂家 EPO、EPO-Fc 的糖含量、糖型分析，预计费 用 4 万元（以签订合同为准）。 9）完成Ⅰ 期临床支付上海旭华 843.75 万元（执行已有合同） 10）FC 长效机理研究及体内活性研究（以签订合同为准）5.5 万 11）安评补充试验（以签订合同为准）42.5 万 二、）试剂耗材费：91.45 万 1）Ⅰ b，Ⅱ a 期临床研究对照药品和医疗器材的购买，根据方案具体需要 购买，与新领先签订补充协议，由他们代购，45 万（以签订合同为准） 具体细节：以沈阳三生益比奥为对照药： 80/支，每周 3 支，需要 8 周疗